這些問(wèn)題可簡(jiǎn)單地概括為：

“有多少"、“是什么"、“在哪兒"。

我們不僅關(guān)心“有多少"雜質(zhì)、“是什么"雜質(zhì)，還想知道雜質(zhì)“在哪兒"。

而現(xiàn)行的分離方法開(kāi)發(fā)與評(píng)價(jià)方式很難對(duì)這些問(wèn)題給出答案，針對(duì)這一空白，下文將HPLC分離方法與對(duì)雜質(zhì)譜的認(rèn)知相關(guān)聯(lián)，基于風(fēng)險(xiǎn)分析的原理，提出評(píng)價(jià)復(fù)雜樣品HPLC分析體系的新策略——“四象限"策略。

第一象限代表：被檢出的已認(rèn)知雜質(zhì)

第二象限代表：被檢出的未知雜質(zhì)

第三象限代表：未檢出的未知雜質(zhì)

第四象限代表：未檢出的已認(rèn)知雜質(zhì)

分析對(duì)象的復(fù)雜性，決定了HPLC分離條件優(yōu)化的必要性。

“四象限"策略要求對(duì)現(xiàn)有的分離條件進(jìn)行優(yōu)化，擴(kuò)大第一、二象限的范圍，再對(duì)方法的雜質(zhì)檢出能力進(jìn)行評(píng)價(jià)。處于四個(gè)象限中的雜質(zhì)具有不同意義，需采取不同的分析策略，以深入了解分析方法與雜質(zhì)譜的關(guān)系。

第一象限表征方法對(duì)已認(rèn)知雜質(zhì)的檢測(cè)能力。

利用紫外光譜、質(zhì)譜裂解情況、色譜保留規(guī)律、降解規(guī)律等多種信息確認(rèn)色譜圖中的已認(rèn)知雜質(zhì)。

第二象限表征分析方法對(duì)未知雜質(zhì)的檢出能力。

根據(jù)質(zhì)譜裂解、降解規(guī)律、色譜保留規(guī)律、紫外光譜等多種信息推測(cè)未知雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)，可以逐步深化對(duì)藥品雜質(zhì)譜的認(rèn)識(shí)。此外，理論上，人們存在認(rèn)知盲點(diǎn)，雜質(zhì)未知同時(shí)也未被方法檢出，這就是第三象限表征的情況。

第三象限表征的未知雜質(zhì)包括目前樣品中不存在的新雜質(zhì)，以及目前在樣品中客觀(guān)存在，但從未被人們發(fā)現(xiàn)的新雜質(zhì)。

前者體現(xiàn)出人們對(duì)雜質(zhì)譜的認(rèn)知盲點(diǎn)，即我們無(wú)法保證目前的生產(chǎn)工藝發(fā)生變化時(shí)不可能出現(xiàn)從未遇過(guò)的新雜質(zhì)；后者體現(xiàn)人們對(duì)分析方法認(rèn)知的盲點(diǎn)，即我們不能肯定目前的分析方法可以檢出樣品中客觀(guān)存在的全部雜質(zhì)，或當(dāng)檢測(cè)方式改變或采用分離機(jī)制不同的其他分離手段時(shí)不會(huì)發(fā)現(xiàn)新的雜質(zhì)。

如果已認(rèn)知雜質(zhì)在HPLC色譜系統(tǒng)中未被檢出，就構(gòu)成了第四象限。應(yīng)進(jìn)一步探尋雜質(zhì)未被檢出的具體原因：該雜質(zhì)是在樣品中不存在或是方法的缺陷。

第三象限雜質(zhì)表征的是人們認(rèn)知的盲點(diǎn)，在現(xiàn)有階段無(wú)法評(píng)價(jià)，因此在雜質(zhì)譜控制中是風(fēng)險(xiǎn)的來(lái)源。我們可以通過(guò)強(qiáng)化對(duì)雜質(zhì)譜的持續(xù)認(rèn)識(shí)，優(yōu)化雜質(zhì)分離方法提高檢出能力來(lái)減少此部分雜質(zhì)的比例，促進(jìn)第三象限雜質(zhì)向第二、四象限轉(zhuǎn)移。也可以通過(guò)開(kāi)發(fā)互補(bǔ)分離方法，全面評(píng)價(jià)分析對(duì)象中含有的所有雜質(zhì)?！八南笙?策略體系，期望雜質(zhì)存在于第三象限中的可能性越小越好。

下期我們將詳細(xì)介紹基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的“四象限"策略體系的構(gòu)建，關(guān)注月旭科技公眾號(hào)，我們將持續(xù)分享藥物雜質(zhì)譜分析技術(shù)相關(guān)內(nèi)容。公司提供超出客戶(hù)期望的高品質(zhì)創(chuàng)新產(chǎn)品和服務(wù)，致力于為客戶(hù)創(chuàng)造價(jià)值。